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CDK- und Aurora-Kinase

CDKI-73 (1421693-22-2)

CDKI-73 ist ein potenter CDK9-Inhibitor mit einem Ki von 4 nM. Es zeigt eine selektive Toxizität gegenüber CLL-Zellen (LD50 = 80 nM) gegenüber normalen B-Zellen und normalen CD34 + -Zellen (LD50> 20 uM). Die Hemmung von CDK9 induziert Apoptose und potenziert die Wirkung von Cisplatin.

Nicht für therapeutische Zwecke bestimmt. Nur für Forschungszwecke.

CAS: 1421693-22-2 Kategorie

CDKI-73 (1421693-22-2) DBeschreibung

CDKI-73 ist ein potenter CDK9-Inhibitor mit einem Ki von 4 nM. zeigt selektive Toxizität gegenüber CLL-Zellen (LD50 = 80 nM) gegenüber normalen B-Zellen und normalen CD34 + -Zellen (LD50> 20 uM). IC50-Wert: 4 nM / 80 nM (Ki / LD50) [1] Ziel: CDK9-Inhibitor in vitro: CDKI-73 war für alle getesteten CLL-Proben (n = 38-Wert von 50μM) zytotoxisch nach Exposition gegenüber 0.08h. Im Gegensatz dazu waren normale B-Lymphozyten (n = 0.10) und CD48 + normale Knochenmarkszellen (n = 10) signifikant weniger anfällig für die zytotoxischen Wirkungen von CDKI-34. Die Behandlung von CLL-Zellen mit 5 μM CDKI-73 für 0.1h inhibierte die Phosphorylierung von cdk73 und ser4 von RNA-Polymerase II. CDKI-9 induziert einen schnellen Verlust des MCL2-Proteins, was durch signifikante Inhibierung auf der Ebene der Gentranskription vermittelt wird. Diese Hemmung ist jedoch nicht auf MCL73 beschränkt, da ähnliche Reduktionen bei XIAP und CCND1 auch nach Exposition gegenüber CDKI-1 für 2h [73] beobachtet wurden. CDKI-4 inhibierte rasch die zelluläre CDK1-Kinase-Aktivität und regulierte die RNAPII-Phosphorylierung herunter. Es wurde auch gefunden, dass CDK73-shRNA die Mnk9-Expression herunterreguliert. Sowohl die CDKI-9- als auch die CDK1-shRNA verringerten die antiapoptotischen Proteine ​​Mcl-73 und Bcl-9 und induzierten die Apoptose [1]. in vivo: CDKI-2 zeigte ein günstiges pharmakokinetisches Profil mit oraler Bioverfügbarkeit von F = 2% nach einmaliger intravenöser Bolusdosis bei 73 mg / kg und einer oralen Dosis bei 56 mg / kg in Mäusen [2].

Akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste Form akuter Leukämie mit einer düsteren Langzeitprognose mit zunehmendem Alter. Der aggressivste AML-Subtyp ist MLL-AML, der durch Translokationen des Leukämie-Gens (MLL) mit gemischter Abstammung und Resistenz gegen herkömmliche Chemotherapie gekennzeichnet ist. Die Cyclin-abhängige Kinase 9 (CDK9) spielt eine entscheidende Rolle bei der MLL-gesteuerten onkogenen Transkription. Daher wurde die Inhibierung der Aktivität von CDK9 als vielversprechende Strategie für die Behandlung von AML vorgeschlagen. Wir untersuchten das therapeutische Potenzial von CDKI-73, einem der stärksten CDK9-Inhibitoren, an einem Panel von AML-Zelllinien und Proben von 97-Patienten. CDKI-73 induzierte Krebszellen, die durch transkriptionelle Herabregulierung der anti-apoptotischen Proteine ​​Bcl-2, Mcl-1 und XIAP durch Apoptose unterworfen wurden, wobei hauptsächlich CDK9 angegriffen wurde. Im Gegensatz dazu war es relativ schwach toxisch für die Knochenmarkzellen gesunder Spender. In MV4-11-Xenograft-Mausmodellen führte die orale Verabreichung von CDKI-73 zu einer deutlichen Hemmung des Tumorwachstums (p <0.0001) und einer Verlängerung der Lebensdauer des Tieres (P <0.001), ohne Körpergewichtsverlust und andere offenkundige Toxizitäten zu verursachen. Die Studie legt nahe, dass CDKI-73 als hochwirksames und oral verabreichbares Therapeutikum zur Behandlung von AML entwickelt werden kann.

CDKI-73 (1421693-22-2) Specifications

Produktname CDKI-73
Synonyme CHEMBL2347597; SCHEMBL15525128; GAIOPWBQKZMUNO-UHFFFAOYSA-N; EX-A2385

CDKI 73; CDKI73

Chemischer Name 3-[[5-fluoro-4-[4-methyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]benzenesulfonamide
Reinheit 98%
CAS-Nummer 1421693-22-2
Molekular- FOrmula C15H15FN6O2S2
Molekular- Wacht X
Monoisotopische Masse X
MDL-Nummer N / A
InChIKey GAIOPWBQKZMUNO-UHFFFAOYSA-N
InChi-Code InChI=1S/C15H15FN6O2S2/c1-8-13(25-15(18-2)20-8)12-11(16)7-19-14(22-12)21-9-4-3-5-10(6-9)26(17,23)24/h3-7H,1-2H3,(H,18,20)(H2,17,23,24)(H,19,21,22)
SMILES CC1=C(SC(=N1)NC)C2=NC(=NC=C2F)NC3=CC(=CC=C3)S(=O)(=O)N
Form Pulver
Farbe Weiß
SBeweglichkeit Löslich in DMSO
Ssich aufregen TEMP. 0 - 4 C für kurze Zeit (Tage bis Wochen) oder -20 C für lange Zeit (Monate).
Haltbarkeit > 2 Jahre, wenn richtig gespeichert
Handl. Vor Luft und Licht schützen
(Antrag CDK9-Inhibitor


=

RIDADR NONH für alle Verkehrsträger

Referenzen:

[1]. Cao S, Yu Y, Chen S., Lei D., Wang S., Pan X, Peng J. Die Inhibierung von CDK9 induziert Apoptose und potenziert die Wirkung von Cisplatin in hypopharyngealen Karzinomzellen. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Jan 22; 482 (4): 536-541. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.11.049. Epub 2016 Nov 12. PubMed PMID: 27847320.

[2]. Xie S, Jiang H, Zhai XW, Wei F, Wang SD, Ding J, Chen Y. Antitumorwirkung des CDK-Inhibitors LS-007 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit ABT-199 gegen humane akute Leukämiezellen. Acta Pharmacol Sin. 2016 Nov; 37 (11): 1481-1489. doi: 10.1038 / aps.2016.49. Epub 2016 Aug 29. PubMed PMID: 27569395; PubMed Central PMCID: PMC5099409.

[3]. Lam F, Abbas AY, Shao H., Teo T., Adams J., Li P., Bradshaw TD, Fischer PM, Walsby E., Pfeffer C, Chen Y, Ding S., Wang S. Ziel der RNA-Transkription und -Translation in Eierstockkrebszellen mit pharmakologischer Wirkung Inhibitor CDKI-73. Oncotarget. 2014 September 15; 5 (17): 7691-704. PubMed PMID: 25277198; PubMed Central PMCID: PMC4202154.

[4]. Walsby E, Pratt G, Shao H, Abbas AY, Fischer PM, Bradshaw TD, Brennan P, Fegan C, Wang S, Pepper C. Ein neuartiger Cdk9-Inhibitor wirkt bevorzugt Tumorzellen zu und wirkt mit Fludarabin synergistisch. Oncotarget. 2014 Jan 30; 5 (2): 375-85. PubMed PMID: 24495868; PubMed Central PMCID: PMC3964214.

[5]. Xie S. et al. Antitumorwirkung des CDK-Inhibitors LS-007 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit ABT-199 gegen humane akute Leukämiezellen. Acta Pharmacol Sin. 2016 Nov; 37 (11): 1481-1489.

[6]. Lam F. et al. Ziel der RNA-Transkription und -Translation in Eierstockkrebszellen mit dem pharmakologischen Inhibitor CDKI-73. Oncotarget. 2014 September 15; 5 (17): 7691-704.